Den nye sykdomsklassifikasjonen

I 2014 ble 3.utgave av International Classification of Sleep Disorders (ICSD-3) utgitt. I den nye utgaven tar man konsekvensen av at man siden 2. utgave fra 2005 (ICSD-2) nå vet tilstrekkelig om at mangel på våkenhetshormonet hypokretin er hovedårsaken til narkolepsi, slik at man i dag generelt anbefaler måling av hypokretin til diagnostisk bruk. Dette gir også opphav til den nye inndelingen i type-1 narkolepsi og type-2 narkolepsi.

Type-1 narkolepsi diagnostiseres ved 3 måneders søvnighet i kombinasjon med enten a) hypokretinmangel eller b) positiv multippel søvnlatens test (MSLT) og katapleksi. Det nye i ICSD-3 er at man tydeliggjør den diagnostiske verdien av hypokretin-målingen, i tillegg til at katapleksi alene ikke lenger er tilstrekkelig for å diagnostisere narkolepsi, ettersom det nå også kreves en positiv MSLT. Narkolepsi kan altså ikke lengre diagnostiseres bare klinisk.

Type-2 narkolepsi diagnostiseres ved søvnighet over 3 måneder samt positiv MSLT og a) hypokretin er ikke målt eller hypokretinnivået er normalt, og b) ingen katapleksi. Hvis det senere måles et lavt hypokretinnivå eller hvis man utvikler katapleksi, omklassifiseres man til type-1 narkolepsi.

De nyeste autoimmune forskningsfunnene

Som tittelen på oversiktsartikkelen avslører, er fokuset hovedsakelig å diskutere forskningsfunn knyttet til om narkolepsi er en autoimmun sykdom, dvs. en sykdom hvor personens eget immunforsvar ved en feil angriper en del av egen kropp.

Ved narkolepsi er grunntanken at et autoimmunt angrep er årsaken til at nevronene, som produserer hypokretin, dør. Dette bygger i første omgang på gamle forskningsfunn fra 2000 hvor man påviste at hypokretinmangel er sterkt koblet til vevstypen HLA-DQB1*0602. Vevstypekobling er noe man vanligvis også finner ved andre autoimmune sykdommer slik som type-1 diabetes og cøliaki. Et immunangrep kjennetegnes av å være veldig presist og rammer bare «målet». Dette finner man også ved narkolepsi hvor andre typer nevroner er uskadde rett ved siden av de døde hypokretinnevronene. Ved narkolepsi har man også funnet økt forekomst av bestemte varianter av immunregulerende gener (bl.a. P2RY11) som er involvert i reguleringen av celle/nevrondød.

Autoimmunitet deles vanligvis inn i cellulær autoimmunitet (immunceller) eller humoral autoimmunitet (antistoffer). Ved narkolepsi er det nylig funnet sterk indikasjon for at mekanismen er cellulær, basert bl.a. på funn som viser at det i narkolepsipasientenes blod i økt grad skjer en såkalt antigen-presentasjon ovenfor immuncellene i blodet. Dette tyder altså på at personens egne immunceller blir presentert for noe som aktiverer dem f.eks. (ennå ukjente) virus/bakterier, kalt for et antigen. Man har lenge lett etter kandidat-antigener ved narkolepsi, og som ved andre autoimmune sykdommer tenker man at det er virus eller bakterier man utsettes for. Nylig er det funnet fem ganger økt forekomst av streptokokk-halsinfeksjon hos nydiagnostiserte narkolepsipasienter sammenlignet med en aldersmatchet kontrollgruppe. Slike forskningsresultater er ikke bevis på autoimmunitet, men de gir en sterk indikasjon på at narkolepsipasientenes immunceller – kanskje utløst av en øvre luftveisinfeksjon som f.eks. streptokokker – har økt risiko for en såkalt autoimmun kryssreaksjon dvs. at blodets immunceller aktiveres og ved en feil angriper normalt kroppsvev som tilfeldigvis har likhetstrekk med det første viruset/bakterien. Det er nylig også funnet tegn til at antistoffer mot et protein i hjernen kalt TRIBB-2 kan fremprovosere hypokretin-nevrondød og narkolepsi, dette er foreløpig bare påvist i dyreforsøk.

De nyeste H1N1-virus- og -vaksinasjonsfunnene

Massevaksinasjon med den adjuverte vaksinen Pandemrix® i 2009/10 mot H1N1-influenza (svineinfluensa) ble etterfulgt av at narkolepsi-forekomsten ble mer enn tidoblet i de skandinaviske landene, også i Norge. Adjuvans er et stoff tilsatt vaksine for å øke personens immunrespons på vaksinen, d.v.s. å få en mer effektiv vaksinasjon. Koblingen mellom H1N1-vaksinasjonen og narkolepsi er likevel ikke entydig, da det i den uvaksinerte befolkningen i Kina også er funnet en økning i narkolepsitilfeller etter selve H1N1-influensa-epidemien.

Begge observasjonene peker på at H1N1 kunne være det kandidat-antigenet man har lett etter.

På grunn av den markante narkolepsiøkningen hos Pandemrix®-vaksinerte, har antigen-mistanken dog også vært rettet mot vaksinens tilsatte adjuvant AS03, ettersom man ikke så økning av narkolepsi etter den ikke-adjuverte H1N1-vaksinen. Men da den andre adjuverte H1N1-vaksinen Arepanrix® heller ikke ble koblet til økt narkolepsi-forekomst og ettersom adjuvant AS03 er helt vanlig i andre vaksiner, så tror man nå at forskjell i produksjonsforhold kan ha endret noe i Pandemrix®, f.eks. strukturen av H1N1-virus-proteiner. Ettersom vaksinasjonene ble utført samtidig med at mange ble smittet av selve H1N1-viruset, så er en annen teori at samtidig H1N1-virus-smitte og H1N1-vaksinasjon hos noen personer kan ha utløst en for voldsom immunreaksjon som ga narkolepsi. Dette er ikke funnet ved finske Pandemrix®-vaksinerte narkolepsipasienter, men det er ikke testet i andre land.

Tilbaketrukket artikkel

I desember 2013, ble det i en artikkel utgitt i tidsskriftet Science Translational Medicin beskrevet at man hadde funnet at narkolepsipasientenes immunceller i blodet viste spesiell følsomhet ovenfor både hypokretin og H1N1-virus. Dette kunne tolkes som et bevis for at narkolepsi utløses på grunn av immunforsvarets kryssreaksjon mellom H1N1-viruset og hypokretin. Disse resultatene bygde dog på en målemetode som er kjent for å være uhyre vanskelig, og da forfatterne selv og andre forskergrupper ikke har kunnet gjennskape resultatene i ettertid, trakk forfatterne denne artikkelen tilbake i juli 2014.

 

Den nyeste sykdomsmodellen for H1N1-vaksinasjonsutløst narkolepsi

På bakgrunn av de tidligere refererte forskningsfunnene, er teorien i forskerkretsene likevel uendret, at narkolepsi er autoimmunt utløst, og at H1N1-vaksinasjonen har sammenheng med den økte forekomsten av sykdommen, men det endelige beviset – det utløsende antigenet – er altså enda ikke påvist.

Forfatterne stiller derfor opp en sannsynlig modell for sykdomsmekanismen ved narkolepsi i forbindelse med H1N1-vaksinasjonen. Modellen forklarer at forskningen samlet tyder på det er flere nødvendige hendelser (såkalte «hits») som skal ramme samme person for at man utvikler sykdommen.

«Første hit» er en genetisk følsomhet i form av at man har vevstypen HLA-DQB1*0602. «Andre hit» er f.eks. en streptokokk-infeksjon eller H1N1-influensa-infeksjon, som aktiverer («trigger») personens immunforsvar på en slik måte at det har økt risiko for å ta «feil». «Tredje hit»: H1N1-vaksinasjonen, hvor personens immunforsvar «gjenkjenner» noe i vaksinen som det feilaktig også «gjenkjenner» på hypokretinnevronene, som så ødelegges og personen utvikler narkolepsi ganske raskt etter vaksinasjonen. Dette ville forklare hvorfor man ser en massiv økning av narkolepsitilfeller nær vaksinasjonstidspunktet.

Vi kan tilføye at forfatterne av artikkelen deltok ved det internasjonale forskningssymposiet om narkolepsi i Oslo, januar 2014. Der argumenterte de for at «andre hit» og «tredje hit» også hos noen pasienter kunne bytte plass (dvs. at f.eks. streptokokk-infeksjon opptrer etter H1N1-vaksinasjon). Dette ville kunne gi økt narkolepsi-risiko også etter det første året etter vaksinasjonen, og støttes av nyutgitte finske registerdata som viser 5-doblet narkolepsiforekomst i den vaksinerte delen av den finske befolkningen også andre året etter Pandemrix-vaksinasjonen.

 

Mer om narkolepsi i Innsikt:

Narkolepsiutviklingen i Norge

Tanker fra en far - fra brukerkurs om narkolepsi

Tilbake til Innsikt 3-14

Referanser

1. Partinen M, Kornum BR, Plazzi G, Jennum P, Julkunen I, Vaarala O. Narcolepsy as an autoimmune disease: the role of H1N1 infection and vaccination. Lancet Neurol 2014;13(6):600-613.

2. De la Herran-Arita AK, Kornum BR, Mahlios J et al. Retraction of the Research Article: «CD4+ T cell autoimmunity to hypocretin/orexin and cross-reactivity to a 2009 H1N1 influenza A epitope in narcolepsy». Sci Transl Med 2014;6(247):247rt1.

 

Illustrasjonsfoto: Shutterstock